馬偕紀念醫院血液腫瘤科 陳功深醫師
前言
過去在費城染色體陰性骨髓增生性腫瘤[Philadelphia negative Myeloproliferative neoplasm, Ph(-)MPN]的治療中，甲型干擾素(Interferon alpha ,IFNa)的應用有30年以上的歷史，不論在真性紅血球增生症(PV)、血小板增多症(ET)或是骨髓纖維化(MF)的治療上，都有進行較小規模的前瞻性試驗及少數幾個較大型的隨機分配試驗[3~9]證實其療效，因此近年的歐洲白血病聯盟共識會議[10]及美國癌症治療準則[11]中皆列IFNa為治療PV或ET的前線治療藥品，MF則是建議使用於低風險或中低風險(Low or Int-1 risk)的患者。
2019年3月歐洲藥品管理局EMA通過一款新型干擾素，學名為Ropeginterferon alfa-2b (Ropeg IFN) [12]，準予治療適應症：不具症狀性脾腫大之成人PV病人。2020年台灣衛福部TFDA[13]、瑞士衛生部及以色列衛生部也陸續核准該適應症。
什麼是恩慈治療？
恩慈治療(Compassionate use)以英文的解釋來看是「有同情心的」，簡單來說就是從人道關懷的角度，提供有醫藥學理佐證療效，但尚未完成大型臨床試驗的試驗新藥，治療急需用藥的病患。
根據我國衛福部105年9月8日訂定之特定藥物專案核准製造及輸入辦法[14]，針對預防、診治目前國內尚無合適藥物或替代療法之危及生命或嚴重失能疾病，或為因應緊急公共衛生情事之需求，而有必要使用尚未取得許可證之藥物者，可以專案申請製造或輸入。藥物須經過嚴謹的科學驗證與審查，確認其療效及安全性，始能取得許可證供病患使用。
雖然台灣醫療與國際接軌，但仍可能發生新藥尚未取得我國許可證，無法及時提供病患使用的情形。因此，訂定此辦法，透過專業評估病患整體狀況，如果判斷利大於弊，即可申請使用尚未取得許可證之新興藥物來治療。[14]
Ropeg IFN屬台灣研發及製造的藥品，此新型長效干擾素於第三期臨床試驗證實其於人體的安全性及有效性後，且經臨床醫師評估副作用風險，針對在現行療法無效或有難以忍受副作用的Ph(-)MPN病人，於2017年啟動恩慈治療計畫，並於2020年將結果發表於國際學術期刊[15]。
接受恩慈治療之Ph(-)MPN病患背景：
嘉義長庚的恩慈治療共9位個案，5位男性，4位女性，年齡最長者為78歲，最小者為36歲。其病況如表1。驅動基因變異部份：JAK2V617F 8位、1位為三陰性的ET；共8位病人有脾臟腫大，Ropeg IFN注射頻率為每2週注射，起始劑量250mcg，每2週提升100mcg，第4週350mcg，第6週450mcg，第8週500mcg。
使用Ropeg IFN治療期間中位數[註1]為54週 (26-90週)。
表1.主要接受現行療法無法達到治療目標的MPN(-)病人。
說明註解：
註1：中位數：將一連串的數據由小排到大，再選出排列在最中間的數字。如果中間有兩個數字則取平均。為何用中位數呢？有時候平均數可能會被極端值拉高或拉低，為避免這種情況，會使用中位數，才能準確地呈現數據的真實情況！
重點1. 血比容控制 (Hct)
個案01~03紅血球控制的治療結果：3位病人在Hct都有改善、放血頻率也下降，其中個案02的Hct在第10週下降到正常數值45%，距上次放血8週。
圖1. 個案01,02,03的血比容數值隨著治療時間變化，顯示Ropeg IFN在血比容下降的作用需要一段時間，但也有一位個案在第6周後就控制在45%以下，陰影部分為血比容治療目標數值區間。血比容45%為正常數值。
重點2. 血小板控制
個案04~08血小板控制的結果。其中3位個案在治療第8、第16及第28週血小板數值就回到正常區間內並維持穩定，另外1位也從原先極高的血小板數，治療後顯著下降至較安全的數值，但1位個案08為Pre-PMF轉變為PMF，便停止治療；研究者認為是太晚用藥所致。
圖2. 個案04~08的血小板數值隨著治療時間變化，顯示Ropeg IFN在血小板下降的效果良好，陰影為血小板治療目標數值區間。
重點3. JAK2 基因量變化
8位個案中有5位下降，比例分別為74.3%、71.6%、43.1%、41.7%及28.3%有達到分子反應，其中1位Post-ET MF個案(淺紫色)穩定下降且幅度大，研究者認為此治療或許可以控制疾病進程[15]。
圖3. 個案JAK2V617F分子基因負擔隨治療時間的變化。
重點4. 疾病症狀改善情況
在治療前及治療後，研究者以MPN-SAF問卷來評估MPN疾病症狀的變化(圖4)，並且測量脾臟體積的變化(圖5)。在MPN-SAF的評估中，9位個案中7位個案症狀有所改善；另外脾臟體積的部分，01, 04個案有顯著改善。
圖4. MPN-SAF(MPN symptom assessment form)評估個案的MPN疾病症狀。
圖5. 脾臟體積(脾臟長軸乘以短軸)在治療前與治療後的變化，灰色區間內為脾臟正常體積。2位個案(01, 04)有顯著改善。
重點5. 副作用
整體來說，Ropeg IFN具有良好耐受性，大部分治療相關的副作用都屬輕微。在治療過程中並沒有無法忍受的副作用導致停藥。
血液指數部分：
1位pre-PMF個案出現第三等級的貧血，該位個案在之後第38周轉變為secondary MF，可能是疾病本身的進展導致了貧血。1位Post-ET MF個案也出現過第三等級事件，研究者認為可能是其骨髓儲存量已不足(in adequate bone marrow reserve)。
肝指數部分：
其中1位PV個案出現第三等級的肝指數升高。該個案為78歲，在治療前已有診斷脂肪肝的情況，雖然在治療的劑量上有減半，但仍然出現副作用；因此研究者建議在已有肝臟疾病的個案，應小心監控肝臟指數，避免肝功能惡化的情況發生。
結論：
嘉義長庚Ropeg IFN恩慈治療的經驗，收納了現行療法未能滿足，分別有著不同血球控制問題的PV、ET、pre-PMF個案。
研究者於結論中表示，Ropeg IFN在對於此疾病程度較嚴重的族群中，顯示良好的耐受性及具持久的療效，但也認為病人若能在早期、在疾病變嚴重之前使用，或許能夠有更好的結果。
費城染色體陰性骨髓增生性腫瘤的治療上確有醫療需求未能滿足的情況，而Ropeg IFN的研發及臨床實證帶給我們的經驗，或能讓臨床端有另一個武器可供選擇，與費城染色體陰性骨髓增生性腫瘤做更有效的治療。
參考資料：
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[Internet] https://www.hematology.org/
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Mascarenhas, J.; Kosiorek, H.E.; Prchal, J.T.; Rambaldi, A.; Berenzon, D.; Yacoub, A.; Harrison, C.N.; McMullin, M.F.; Vannucchi, A.M.; Ewing, J.; et al. Results of the Myeloproliferative Neoplasms—Research Consortium (MPN-RC) 112 Randomized Trial of Pegylated Interferon Alfa-2a (PEG)Versus Hydroxyurea (HU) Therapy for the Treatment of High Risk Polycythemia Vera (PV) and High Risk Essential Thrombocythemia (ET). Blood 2018, 132, 577.
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[10]
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https://www.nccn.org/default.aspx
[12]
[Internet]https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/besremi
[13]
[Internet]https://info.fda.gov.tw/MLMS/H0001.aspx
[14]
[Internet]https://www.mohw.gov.tw/cp-2631-14765-1.html
特定藥物專案製造及輸入辦法_0056524003
[15]
Huang C-E et al., Real-world experience with Ropeginterferon-alpha 2b (Besremi) in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms, Journal of the Formosan Medical Association, https://doi.org/10.1016/j.jfma.2020.08.021
[16]
[Internet]https://www.fda.gov/science-research/science-and-research-special-topics/real-world-evidence
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