高雄義大癌治療醫院血液腫瘤部血液科 蔡郁棻醫師
什麼是基因？
市面上購買豆漿時，時常發現產品包裝上會標示「本原料為非基改黃豆」，註明其原料來源是否為基因改造作物，或是很多人常常耳聞，某某疾病是因為基因突變所引發；雖然常常聽到，但內心是否有個疑問：什麼是基因？基因一詞是起源於19世紀英國人類學家格雷戈里·貝特森(Gregory Bateson)，現今的定義是可遺傳的最小功能性單位，是由DNA去氧核醣核酸或RNA核醣核酸所組成。[1]而組成基因之DNA序列稱為基因型(genotypes)，會表現出來的外顯型態稱為表現型(phenotypes)，也就是「性狀」(traits)。舉例來說，我們的血型、身高、瞳孔顏色等等，就是性狀。
為何會產生基因變異？
除了先天遺傳的基因變異，後天所造成的基因變異可能為許多致病的原因。一般來說後天基因突變大部分是因為DNA在複製的過程中自然出錯，或受到外在因素如輻射、化學物質、病毒感染等所導致[1]。有許多的化學物質已證實會造成基因突變，這類物質稱為致癌物，例如防腐劑亞硝酸鹽等等。
骨髓增生性腫瘤 (Myeloproliferative neoplasm, MPN)的基因變異
骨髓增生性腫瘤又稱骨髓增生性疾病，是一種造血幹細胞異常增生導致的疾病，根據2016年世界衛生組織WHO對於MPN(Myeloproliferative neoplasm)的分類[2]：將MPN依據費城染色體的有無，分為費城染色體陽性的慢性骨髓性白血病(CML ,Chronic myeloid leukemia)以及費城染色體陰性的真性紅血球增多症(PV, Polycythemia vera)、原發性血小板增多症(ET, Essential thrombocythemia)及原發性骨髓纖維化(PMF, Primary myelofibrosis)；；除了上述四種常見的典型MPN外[6]，其他非典型MPN較為少見，故此篇內容主要簡介CML，PV，ET以及PMF的基因變異情況。
費城染色體陽性-骨髓增生性腫瘤(Ph+ MPN)：
圖1. 費城染色體：骨髓細胞中原本應該出現在第9對染色體的ABL基因，卻出現在第22對染色體上，形成bcr-abl融合基因，造成控制骨髓細胞增生的酪氨酸激酶異常活化。[5]
慢性骨髓性白血病，絕大多數有「費城染色體」的變異產生。1960年間，Nowell和Hungerford發現這類型的病患幾乎都有此染色體變異的現象，命名為費城染色體(Philadelphia chromosome)。1970年間Rowley等人發現費城染色體是由位於第9對染色體的Abelson (ABL) proto-oncogene接到第22對染色體的breakpoint cluster region (BCR)基因形成bcr-abl融合基因。在1980年代Owen Witte等學者研究證實此異常基因會產生過度異常活化之酪氨酸激酶(tyrosine kinase)，造成細胞不受控的增生而導致慢性骨髓性白血病。[3][4][5]
費城染色體陰性-骨髓增生性腫瘤(Ph- MPN)：
主要的疾病為真性紅血球增多症PV、原發性血小板增多症ET及原發性骨髓纖維化PMF，和上述慢性骨髓性白血病不同之處在於這些病患並沒有費城染色體，但在病人的周邊血液或骨髓中的造血前驅細胞中發現三個主要影響造血訊息傳遞的基因：JAK2、CALR、MPL中的任一個基因有突變；這些基因亦稱為「驅動基因突變(Driver mutations)」。圖2中所示，PV中95%以上病患具JAK2突變，ET、PMF則是約50~60%具JAK2突變，25~35%具CALR突變，3~5%具MPL突變[6]；但也仍有少數病患不帶有這三種突變，稱為三陰性(Triple negative) [6]；而這三種突變大部分情況下是單獨出現，同時帶兩個以上變異的案例雖有但非常少見[6][7]
什麼是「驅動基因」？
驅動基因在血球製造中扮演非常重要的角色。想像人體就像個大水缸，血球就是大水缸中的水，驅動基因就像水龍頭開關控制水流入水缸，而水缸也會定時排放廢水；正常情況下，如果水缸的水不夠了，身體會分泌血球製造相關的訊號，水龍頭收到訊號後會打開，等訊號消失，水龍頭便會關閉，這個機制讓水量維持在一個平衡。但是驅動基因突變的病人，水龍頭的開關不需訊號的調節就可以一直打開，因此，水會越來越多，就如同骨髓增生性疾病的患者，其血球不受控制一直增生的情形。
圖2：
三個主要影響造血訊息傳遞的基因：JAK2、CALR、MPL在真性紅血球增多症PV，原發性血小板增多症ET，原發性骨髓纖維化PMF中的分布情況。[6]
結語：
在現今分子生物學及醫學的進步下，由2005年的JAK2基因變異，到2013年CALR基因變異的發現，骨髓增生性腫瘤神祕的面紗也漸漸被揭開，驅動基因檢驗也已列入了現今的診斷標準中。但啟人疑竇的是，部分病人驅動基因正常，但仍有症狀的體現。[6]有鑑於此，或許仍有更多未知的致病機轉等待血液腫瘤專家及科學家發掘。
給大家的建議：
此衛教資訊只供衛教目的使用，任何疾病治療及專業知識應請教照護您的醫師及護理人員。
[1]
Robert Elston et al., Genetic Terminology Methods Mol Biol. 2012 ; 850: 1–9. doi:10.1007/978-1-61779-555-8_1.
[2]
Arber DA, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127:2391–2405
[3]
卓士峯，劉大智；慢性骨髓性白血病之進步-治療及疾病監測 內科學誌2013：24：399-407
[4]
Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 340: 1330-40.
[5]
[Internet] https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/philadelphia-chromosome
[6]
Ruochen Jia, Robert Kralovics., Progress in elucidation of molecular pathophysiology
of myeloproliferative neoplasms and its application to therapeutic
decisions, International Journal of Hematology (2020) 111:182–191
[7]
Zamora L, Xicoy B, Cabezón M, Fernandez C, Marcé S, Velez
P, et al. Co-existence of JAK2 V617F and CALR mutations in
primary myelofibrosis. Leuk Lymphoma. 2015;56(10):2973–4.
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