高雄榮民總醫院血液腫瘤科 蔡宗憲醫師
紅血球生成素是什麼？
紅血球生成素(EPO)，是人體內的一種醣蛋白類型賀爾蒙，由193個胺基酸組成，主要功能為調節紅血球生成。成年人的EPO主要來源是腎臟，新生兒則為肝臟。
EPO的主要功能是造血，目的是維持人體組織中氧氣濃度的恆定，而EPO的分泌量，則與血液中氧氣濃度成反比。
之所以會有這樣的現象，是因為腎臟中有一種特殊的細胞，稱為REPOS細胞，可以感知血氧濃度的變化，製造出EPO來調節紅血球數，進而調整血氧。[2]
紅血球生成素的生成與作用
那REPOS細胞是如何感知的呢？我們試想一下，血液不斷在體內循環，在肺部透過呼吸交換氣體，讓紅血球獲得吸入的氧氣，帶著氧氣的血液接著流經腎臟。腎臟可分為外層的皮質Cortex和內層的髓質 Medulla，在正常情況下，皮質和髓質會維持一個穩定的氧濃度梯度，如圖1左圖。
圖1. 腎臟皮質內的REPOS細胞(橙色細胞)能感知血氧濃度的變化，在缺氧時會聚集增生，並分泌紅血球生成素EPO。[2]
當氧氣缺乏時，腎皮質的氧濃度也隨之下降，如圖1右圖，此時會刺激在其中的REPOS細胞增生聚集，也會讓REPOS細胞分泌更多的EPO到血液中，隨著血流進入人體的造血工廠─—骨髓。
骨髓中有許多未分化的紅血球前驅細胞，EPO會作用在這些細胞上，使其開始分化、增生為成熟的紅血球，使體內紅血球增多，讓血液能攜帶更多氧氣，供應給需要氧氣的器官及身體組織，維持血氧濃度的恆定。[2]氧氣增加後，腎臟內的REPOS細胞便會感知到氧濃度夠了，於是開始減少EPO的分泌，如圖2。[3]
圖2. 氧濃度低或血球少時，腎臟會分泌EPO刺激骨髓內的紅血球前驅細胞增生、分化更多紅血球。[3]
EPO的正常值？
在醫院進行檢驗時，醫檢師以抽血方式來測量血中EPO的濃度。EPO的正常參考值區間為2.6-18.5 mIU/mL之間[1]。
造成EPO濃度異常的原因
真性紅血球增生症(Polycythemia Vera, PV)
亦稱為原發性紅血球增生症，屬於費城染色體陰性的骨髓增生性腫瘤，是骨髓造血相關基因JAK2異常而引發的疾病，約95-98%的患者具有此基因突變。
JAK2基因異常會令造血幹細胞不受正常調控，而持續地增生血球，其中又以紅血球過多為主要症狀，部分病患也會伴隨白血球或血小板增多。
體內紅血球過多，攜帶的氧氣多，PV病患的EPO便會處於低濃度的情況。但是如果只知道EPO的量，而沒有其他重要的數值(如紅血球數或JAK2基因檢測)，仍不足以做為診斷PV的依據。[1]
次發性紅血球增多症(Secondary Polycythemia)
如果病人的基因正常，可能就是由於其他因素造成紅血球過多，例如，長時間處在氧氣稀薄的高海拔地區，或是肺部疾病所引起的缺氧情況，身體就會告訴骨髓氧氣不夠了，多製造一些紅血球出來幫忙。
因此，此類型病人EPO會升高。有些腫瘤會分泌紅血球生成素或類紅血球生成素的蛋白質，例如腎臟腫瘤(Renal cell carcinoma)、肝腫瘤、肺部腫瘤及腦部腫瘤，因此如果EPO異常升高，紅血球數也增高時，臨床醫師也會注意是否為腫瘤造成。[1]
慢性腎臟功能受損(Chronic Kidney Failure)
成人絕大部分的EPO來源為腎臟製造，故慢性腎功能缺損可能令EPO生產出問題，進而導致貧血。雖然肝臟也能製造少量的EPO，但仍然不足以應付平常所需的量。[1]
另外比較特殊的情況是，血液黏稠度較高時，腎臟無法正常感應血氧濃度，因此無法正常產生EPO。這種情況常見於「多發性骨髓瘤」或「華氏巨球蛋白血症」，此兩種血液疾病令骨髓中白血球異常增多，造成「血液高度黏稠症」。研究顯示，血液黏稠度高時，腎臟無法正常產生EPO，可能是這些病人發生貧血的主要原因。[1][4]
EPO在體育界聽說是一種禁藥，為什麼呢？
國際奧運會對運動禁藥的定義：運動員使用有害健康或增進運動表現的藥物或方法，企圖影響檢測結果的方法。
美國運動醫學會發表一篇關於血液興奮劑的定義[5]，血液興奮劑包括兩種方式：點滴輸入紅血球，或是使用 EPO，以增加血中紅血球的數量，目的是增進運動表現。
紅血球可以攜帶氧氣到骨骼肌，增強肌肉的運作效率。幾個月的耐力運動訓練可最多可以增加約5%的紅血球數；然而，違規使用點滴輸入紅血球或是使用 EPO，可以快速改變紅血球數。
研究發現，人為增加紅血球，的確可以增進耐力運動表現及忍受極端的環境壓力，因此比其他人佔了優勢，也省去了艱苦的訓練過程，但同時也讓選手暴露於血栓或高血壓的風險之中。故據此禁藥定義，國際奧運會禁止參賽選手使用非醫療行為的EPO。[5]
EPO目前的臨床用途?
治療貧血前，一定要先檢查清楚，是什麼病因導致貧血。可能的原因如下: 製造紅血球的原料(如：鐵質、葉酸、維他命 B12)缺乏，或是工廠(骨髓的疾病)的問題，或是溶血/腸胃道出血等失血的問題，還有腎臟病患者自體的EPO 不足。
若確定是因腎臟病患者自體的EPO不足所致的貧血，就可以藉由注射EPO來改善。
基因重組紅血球生成素(rHuEpo)於1985年開始臨床試驗，並於1989 年美國食品藥品監督管理局(USFDA)批准臨床上使用於腎功能衰竭的貧血。
透過 DNA 重組技術在哺乳動物細胞的培養下產生紅血球生成激素刺激劑 (Erythropoiesis-stimulating agent, ESA)，可在體外合成再輸入體內刺激紅血球生成。
傳統的ESAs半衰期較短 (第一代 : Epoetin alfa and beta: 7~9 hours, 第二代: Darbepoietin alfa: 25 hours)，需要增加施打頻率來彌補 ( 如一週三次 ) 。
Continuous erythropoietin receptor activator (CERA) Methoxy polyethylene glycolepoetin β(Mircera®)為第三代ESA，其半衰期較傳統 ESAs 更長(130 hours)，故只需 2~4 週施打一次即可。EPO 持續 1~2 個月後血色素會逐漸上升。
EPO 的使用方法，應以靜脈(IV)或皮下(SC，於腹部、手臂或大腿)給藥，若患者正在進行血液透析，則建議 IV 途徑給藥以避免免疫反應發生。
若患者使用 EPO的治療反應突然減弱，並合併嚴重貧血及網狀細胞數偏低的現象時，應即刻評估血紅素反應改變的主因，若未發現其他因素則應評估是否出現中和性紅血球生成素抗體而發生單純紅血球再生性不良(PRCA)，若發生球母細胞缺乏(PRCA)便不宜再接受紅血球生成素。而 PRCA 主要發生於以皮下注射方式投予ESA之CKD 患者。
在隨機分派試驗中發現EPO用於非髓球性癌症經化療的晚期或轉移性癌症病患可改善預後且安全性無虞，所以其它核准的適應症還有治療非髓球性癌症化學治療有關的貧血(當血色素<=10 g/dL)，但目前在治療癌症相關貧血的好壞處則尚待釐清，由於許多臨床試驗發現EPO藉由血管新生作用促進癌細胞生長，所以尚需進一步的研究來區分 EPO 對癌症病患的有害和有益作用。
EPO 治療的副作用
有些病人會產生感冒症狀、肌肉疼痛，發作時間常發生在靜脈注射後 60~90 分鐘發生，這些症狀並不嚴重，通常在 EPO 繼續使用後會消失。
另外一個副作用就是高血壓，可經由醫生指示下改變 EPO 的劑量，即可改善。另外紅血球過多相對還會使血液黏稠度增加，目前針對腎臟病患者貧血的治療，目標約訂在血色素 11-12g/dl，比正常人略低即可，如果過高促使動脈或靜脈血液凝固，可能會導致如中風等合併症。
其他EPO相關研究
除了腎臟和肝臟，EPO 和 EPO-R(EPO受體) 發現也在大腦和心血管中，及消化、內分泌、女性和男性生殖和呼吸系統中表現。
EPO 還是一種組織保護激素，具有的潛力比以前認為的要大，多項體內研究證實了EPO 在創傷性以及梗塞中腦或脊髓損傷的神經保護作用。
關於心血管保護作用，EPO 可減少心肌細胞凋亡並減少梗塞面積，從而改善左心室收縮力。動物試驗還發現 EPO藉由減少氧化壓力、細胞凋亡和白血球浸潤來對抗大鼠腸道缺血/再灌注損傷。
EPO其他功能還有增強免疫反應、促進血管新生、抗發炎等。因此未來EPO 可能用於治療多種疾病。[6]
參考文獻：
1.
[Internet]: https://www.mayocliniclabs.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/80173
2.
Wenger RH, Hoogewijs D. Regulated oxygen sensing by protein hydroxylation in renal erythropoietin-producing cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2010 Jun;298(6):F1287-96. doi: 10.1152/ajprenal.00736.2009. Epub 2010 Mar 10. PMID: 20219824.
3.
Liang R, Ghaffari S. Advances in understanding the mechanisms of erythropoiesis in homeostasis and disease. Br J Haematol. 2016 Sep;174(5):661-73. doi: 10.1111/bjh.14194. Epub 2016 Jul 21. PMID: 27442953; PMCID: PMC6204224.
4.
Singh A, Eckardt KU, Zimmermann A, Götz KH, Hamann M, Ratcliffe PJ, Kurtz A, Reinhart WH. Increased plasma viscosity as a reason for inappropriate erythropoietin formation. J Clin Invest. 1993 Jan;91(1):251-6. doi: 10.1172/JCI116178. PMID: 8423222; PMCID: PMC330021.
5.
Sawka MN, Joyner MJ, Miles DS, Robertson RJ, Spriet LL, Young AJ. American College of Sports Medicine position stand. The use of blood doping as an ergogenic aid. Med Sci Sports Exerc. 1996 Jun;28(6):i-viii. PMID: 8926864.
6.
Matilde Lombardero, Kalman Kovacs, Bernd W. Scheithauer. Erythropoietin: A Hormone with Multiple Functions. Pathobiology 2011;78:41–53
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