高雄榮民總醫院皮膚科 魏楷哲醫師
前言
隨著文雅嫻淑的春天腳步漸漸遠去，熱情如火的夏天即將到來，在每一年與太陽最近距離接觸的時節裡，我們卻看不見那咆嘯的紫外線正無情地破壞著肌膚細胞中的每一條DNA。二十一世紀地球暖化越來越嚴重，臭氧層對於紫外線的保護力捉襟見肘，我們即使還沒看到夏天的影子，也能先感受到她用紫外線捎來的熱情。今天，與讀者分享一種紫外線暴曬造成的皮膚癌前病變：日光性角化症。
日光性角化症與皮膚鱗狀細胞癌
日光性角化症(Actinic keratosis,簡稱AK)，或稱光化性角化症，好發於年長者。此疾病是一種長時間暴露在陽光下，皮膚累積過多的紫外線誘發基因傷害所導致的癌前角質增生病變。
當皮膚出現AK時(圖１)，顯示該部位可能已進入臨床上的早期癌化階段。根據研究統計，有60%的皮膚鱗狀細胞癌是由AK轉化而來， 另一方面，陽光曝曬處的皮膚鱗狀細胞癌，97%周圍也會有AK的變化[a,b]。由此可知，AK與皮膚鱗狀細胞癌的發生是緊密關聯。
研究顯示如果病人有多於７個以上日光性角化症病灶，十年內罹患皮膚鱗狀細胞癌的風險高達10%以上[c]。由於這是一個好發於中老年人的疾病，在平均壽命逐漸延長、高齡人口急速增加的臺灣社會，這會成為一個值得重視的疾病。[d]
圖1. 日光性角化症症常出現於長期陽光曝曬處，例如:臉部。[e]
造成日光性角化症的元凶：紫外線
紫外線被國際癌症研究組織(International Agency for Research on Cancer, IARC)歸屬於第一類致癌物質。紫外線造成細胞的基因損傷，後續引起一系列細胞病變過程，稱之為光癌化(Photocarcinogenesis)，日光性角化症的光癌化分成起始期、啟動期、進行期 [f]。
起始期： 被紫外線曝曬引起DNA受損的皮膚細胞，會啟動自我修復機制，有部分損害嚴重的細胞則自行誘發細胞凋亡機制而死亡，但有部分的細胞會逃脫細胞凋亡機制，帶著異常的基因存活下來，形成腫瘤初始幹細胞。
啟動期：如果這些細胞持續接受紫外線照射，將導致腫瘤初始幹細胞的染色體DNA累積更多的變異，可能誘使細胞進入到癌化啟動期，導致細胞的生長速度加快。
進行期：當大量病變細胞持續不受控制生長，疾病也正式轉變成癌症。
一旦變成癌症，若沒有及時治療，皮膚癌也可能進入「轉移期」，癌細胞獲得了移動的能力，能夠轉移侵犯到身體的其他部位甚至危及生命。
提高警覺！日光性角化症的臨床表徵
日光性角化症皮膚病變有不同的型態，典型特徵為皮膚表面角化、粗糙、異常脫屑與鱗片狀斑塊，發生位置為經常被陽光曝曬的部位，如臉、頸、手臂、前臂、耳廓及頭部毛髮稀疏處。
病變區域通常沒有不適感，但有可能併發痠痛或發癢，曾經有研究顯示約26%的病灶可能在１年內自發性消退[g]；不過，多數病灶會持續存在並緩慢進行，有部分個案最終會惡化成鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma,SCC)。
日光性角化症可再細分為六型[d,h]：
(1) 紅斑型日光性角化症(erythematous actinic keratosis)
(2) 色素型日光性角化症(pigmented actinic keratosis)
(3) 增生型日光性角化症(hyperplastic actinic keratosis)
(4) 皮角(cutaneous horn)
(5) 日光性唇炎(actinic cheilitis)
(6) 發炎型日光性角化症(inflamed actinic keratosis)
日光性角化症常見嗎？
根據流行病學的統計，日光性角化症與膚色深淺、生活型態有重要的關係，盛行率會隨年齡增長而上升，且較常發生在膚色淺的人身上[i,j]。
白種人在20-29 歲的盛行率約10%，80-89歲則提高到 75%。
黃種人由於皮膚有黑色素的保護，盛行率較低，日本的日光性角化症大約每10萬人中有 414 人，而日曬比較強烈、緯度較低的沖繩，大約每10萬人有1,238人[k]，明顯地人數較多。
台灣目前以健保資料庫的調查文獻，患者平均年齡為70歲，中南部及農漁村發生率較都市高。[l]
日光性角化症的診斷
一般由專業的皮膚科醫師臨床診視即可正確診斷，醫師可能會使用非侵入性的皮膚鏡輔助檢查，必要時用病理切片檢查來確診或排除是否已經是侵入性的惡性鱗狀皮膚癌。
皮膚鏡是臨床使用上相當簡便且好用的診斷工具。一般來說，紅斑型(圖２)、色素型(圖３)和發炎型日光性角化症均可在皮膚鏡下看到其各自的特徵[m]，在病灶進展成皮膚原位癌或皮膚鱗狀細胞癌之前做出早期診斷。
雖然皮膚鏡可以提供很好的早期非侵入性診斷，但是侵入性的皮膚病理切片檢查，仍然是臨床醫師確立診斷的黃金標準。
圖2. 皮膚鏡下的紅斑型日光性角化症[e]
圖3. 皮膚鏡下的色素型日光性角化症[e]
日光性角化症的治療
日光性角化症的治療，不應只侷限於外觀明顯可見的「可見病灶」，也應包含肉眼還看不見的「潛伏期病灶」，因此，治療可分為二大方向，病變導向治療（lesion-directed therapy）以及區域導向治療(field-directed therapy)。
一、 針對「可見病灶」的病變導向治療
針對日光性角化症的可見病灶給予治療，選擇包括冷凍治療、雷射治療和磨皮手術等，其中又以冷凍治療最常使用，對於病灶的清除率達39%至98.8%[n]。
冷凍時間越長，對於病灶部位的清除效果越佳，根據一項多中心臨床研究[o]，大於20秒的冷凍治療，病人3個月後的病灶清除率可以達到83%；大於5秒的冷凍治療，清除率達到69%；反之，小於5秒的冷凍治療，病灶的清除率只有39%。
冷凍治療雖然有良好的治療效果，但需注意治療後常出現水皰或潰瘍等副作用，而且不適合大範圍的治療。[d]
二、 針對潛伏的癌前病變細胞：區域導向治療
區域導向治療，目的是治療前臨床潛伏期病灶(preclinical lesion)，因為紫外線曝曬是整個區域受到影響，也就是只要出現一個AK病變，周邊區域一定已經潛伏許多病變的腫瘤幹細胞，為了不要使潛伏的癌前細胞持續病變惡化，應給予某種程度的預防性治療，對將來減少新的日光性角化症及皮膚鱗狀細胞癌的發生，會有相當大的幫助。
三、 常見治療及近期臨床研究簡介
現代醫療強調治療與預防並重，針對日光性角化症的治療應該要以區域導向治療為目標，針對皮膚可見病灶及癌前病變區域同時治療上，近年來常見的選擇有：
5-FU軟膏 (5% Fluorouracil cream)，機轉為抑制細胞生成核酸所需要的酵素，進而抑制癌細胞生成，但是常有導致大面積皮膚潰爛、疼痛等副作用。
Imiquimod軟膏 (5% Imiquimod cream)，機轉為與細胞上TLR7受體結合，刺激其分泌如干擾素等物質，進行局部免疫調節作用，誘導免疫系統去攻擊日光性角化。
光動力療法 (Methyl aminolevulinate photodynamic therapy)，原理是病變細胞會比正常細胞更容易吸收感光劑；在塗抹感光劑於皮膚患部後再使用特定波長的光照射，感光劑會將能量傳遞給氧分子使其轉變為自由基，自由基再去消滅病變細胞；治療效果雖然不錯，缺點是治療時會引起疼痛，感光藥劑價格昂貴，且只有少數醫療機構可以提供相關設備與治療。
Ingenol mebutate凝膠 (0.015% Ingeno mebutate gel)，機轉為促進已經有病變的細胞凋亡、誘發局部免疫調節作用，引起免疫攻擊已有癌前病變的細胞。
結語：平日應做好日常防曬，提升對皮膚疾病的警覺性，及早治療日光性角化症，並積極預防性治療，減少潛在皮膚病變出現。
紫外線長期曝曬容易造成日光性角化症，如果不及時診斷並接受治療，可能會轉變成皮膚鱗狀細胞癌；當發現皮膚異常，且持續一段時間，建議立刻前往皮膚科就診，如此才能早期發現，早期治療。
參考資料:
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d. 藍政哲、林栗伃、鄭百珊等：臺灣皮膚科醫學會第40屆年會暨學術研討會－皮膚光癌化研討會：光癌化機轉與日光性角化症之診斷、治療及預防專刊，台灣皮膚科醫學會，2014
e. Image library: DermNet NZ [Internet]. Image library | DermNet NZ. [cited 2021Jun11]. Available from: https://dermnetnz.org/image-library/. (All watermarked images are free for use for education, teaching and other purposes, providing they abide by our image licence. Please retain the watermark and acknowledge the source, DermNet NZ).
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此衛教資訊只供衛教目的使用，任何疾病治療及專業知識應請教照護您的醫師及護理人員。
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